Columbus (Jesse Eisenberg), Tallahassee (Woody Harrelson), Wichita (Emma Stone) e Little Rock (Abigail Breslin) irão da Casa Branca para o coração da América, enfrentando novos tipos de zumbis que evoluíram desde que o tempo se passou, bem como alguns novos sobreviventes humanos. Mas, acima de tudo, eles têm que enfrentar as dores crescentes de sua própria família sarcástica e improvisada.